In seiner letzten Oper, uraufgeführt 1643, greift Monteverdi erstmals ein historisches Sujet auf. Die Geschichte von der skandalösen Hochzeit Kaiser Neros mit Poppea war dem Publikum vertraut. Monteverdi und sein Librettist Busenello nehmen jedoch keine Wertung vor: Die Musik feiert mit großer Sinnlichkeit die Liebe der beiden Protagonisten, ohne die Spur der Gewalt zu verschweigen, die sie hinter sich herziehen. Hinzu kommt ein buntes Panoptikum komischer Typen aus der Commedia dell’arte, offenbar dem Publikumsgeschmack geschuldet: Seit 1637 gab es in Venedig öffentliche Opernhäuser für zahlende Zuschauer. Auch diesen Episodenfiguren lässt Monteverdi seine ganze Könnerschaft angedeihen. Regisseur Claus Guth nimmt die heterogene Vielfalt des Werks zum Anlass, unterschiedliche Welten aufeinanderprallen zu lassen und den Verästelungen der Handlung Räume zu eröffnen, die auch theatralische Überhöhungen erlauben. Vor dem Hintergrund eines Imperiums im Niedergang gibt das historische Personal den Blick frei auf Menschen in denen wir uns wiedererkennen können; sie alle sind Getriebene ihrer Leidenschaften.

Wer beherrscht das Treiben der Welt? Darüber streiten Fortuna (Schicksal), Virtù (Tugend) und Amor (Liebe) im Prolog. – Nero, Herrscher über ein Weltreich, kümmert sich nicht um die Regierung. Seine ganze Aufmerksamkeit gilt vielmehr der schönen Poppea, die er leidenschaftlich begehrt. Poppea will auf den Thron und nutzt ihre Verführungskraft skrupellos. Auf der Strecke bleiben Neros Gattin Ottavia und Poppeas früherer Geliebter Ottone. Den Philosophen Seneca, der ihm mit seinen Mahnungen lästigfällt, räumt Nero aus dem Weg, indem er ihm den Selbstmord befielt. Ottavia aber sinnt auf Rache und stiftet Ottone zum Mordversuch an Poppea an, in den dieser auch die in ihn verliebte Drusilla hineinzieht. Gott Amor persönlich verhindert den Mord und sorgt dafür, dass er seine Wette gewinnt: Nero krönt Poppea zur Kaiserin, und Rom applaudiert. Ist am Ende wirklich Amor der Sieger?